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마이크로바이옴 개요마이크로바이옴(microbiome)이란 마이크로바이오타(microbiota)와 게놈(genome)이 합쳐서 만들어진 합성어로, 인간, 동・ 식물, 토양, 바다, 호수, 암벽, 대기 등 모든 환경에서 서식하거나 공존하는 미생물과 그 유전정보 전체를 포함하는 미생물군집 …
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나와 장내 미생물을 위한 ‘마이크로바이옴 레시피’를 공개합니다!
오늘은 맥(MAC)을 활용한 건강 요리, ‘가지 두부밥’을 소개합니다. 조리법이 간단하니 많이 따라 해 보세요.
건강하고 맛있는 다양한 레시피를 계속 선보일 예정이니 지속적인 관심 부탁드립니다.
Tip
-가지와 두부에서 수분이 나오기 때문에 일반 쌀밥을 지을 때 보다 물을 적게 넣어주세요
00:12 맥(MAC) 카운트
00:57 셰프 팁
01:37 마이크로바이옴 팁
02:06 레시피정리
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(주)마이크로바이옴
언론보도 · [에이빙뉴스] 마이크로바이옴, ‘ViBac 2022’서 유산균 가공식품 ‘젠바이오틱스’ 알려… “아시아인에게 맞는 균주 선정! · [M이코노미] 유바이오시스(EUBIOSIS)의 …
Source: microbiomekorea.co.kr
Date Published: 12/3/2022
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[(주)천랩 생물정보연구소] 휴먼 마이크로바이옴 연구동향
마이크로바이옴(microbiome)은 ‘특정 환경에 존재하는 모든 미생물들의 총합’을 의미하며, 휴먼 마이크로바이옴(human microbiome)은 ‘인체와 공존하는 상재균, 공생균, …
Source: yesme.kiom.re.kr
Date Published: 10/19/2021
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[창간18주년] 이제는 ‘마이크로바이옴’ 시대다 – 메디칼업저버
마이크로바이옴은 미생물(microbe)과 생태계(biome)를 합친 말로 몸속에 100조 개의 미생물과 그 유전자를 일컫는다. 미생물군집에는 세균, 고세균, …
Source: www.monews.co.kr
Date Published: 12/10/2021
View: 6503
마이크로바이옴 분석 및 맞춤형 솔루션 – 마크로젠
특히 장내 마이크로바이옴은 개인의 유전체, 식/생활 습관 등에 따라 꾸준히 변화하며 잘못된 습관에 따라 장내 유해균은 증가하고 유익균은 감소하여 장 건강 밸런스가 …
Source: www.macrogen.com
Date Published: 8/30/2021
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인체 마이크로바이옴 연구개발 동향 – 한국보건산업진흥원
마이크로바이옴(Microbiome)은 특정 환경에 존재하고 있는 미생물들과 이들의 유전정보. 전체를 말하는 것으로, 단일 생명체의 유전정보 전체를 뜻하는 게놈(Genome)들의 …
Source: www.khidi.or.kr
Date Published: 1/22/2022
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주제에 대한 기사 평가 마이크로 바이 옴
- Author: 마이크로바이옴 클라스 Microbiome Class
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- Date Published: 2021. 8. 26.
- Video Url link: https://www.youtube.com/watch?v=I5MEzgeuPio
[(주)천랩 생물정보연구소] 휴먼 마이크로바이옴 연구동향 : 장내 마이크로바이옴 중심으로
1. 휴먼 마이크로바이옴 연구의 중요성
가. 휴먼 마이크로바이옴 정의
미생물은 지구 환경에서 일정한 생태학적 지위를 점유하고 살아가며, 생태계내 모든 생명체들과 공생관계를 유지하고 있다. 마이크로바이옴(microbiome)은 ‘특정 환경에 존재하는 모든 미생물들의 총합’을 의미하며, 휴먼 마이크로바이옴(human microbiome)은 ‘인체와 공존하는 상재균, 공생균, 병원균들의 집합’을 의미한다[1]. 인체내에 존재하는 미생물은 주로 세균(bacteria)이지만, 바이러스(virus), 고균(archaea), 곰팡이(fungi), 원생동물(protozoa)까지 매우 다양하게 존재한다. 전체 미생물의 95%는 대장을 포함한 소화기관에 존재하고, 호흡기, 생식기, 구강, 피부 등에도 널리 분포한다[그림1]. 기존에는 인체 공생미생물의 수가 인체를 구성하는 체세포의 수보다 열 배 이상 많게 존재하는 것으로 알려져 왔지만, 최근 연구 결과에 따르면 대략 체세포 수보다 조금 많은 4⨯1013정도로 추정되고 있다[2]. 마이크로바이옴은 불과 인간 체중의 1~3%를 차지하면서도, 중요한 면역작용에 관여하며, 약물에 대한 반응을 조절하고, 신진 대사에 큰 영향을 주는 기능적 단위이기도 하다. 이러한 중요성으로 마이크로바이옴을 ‘제2의 장기 (forgotten organ)’라고 말하기도 한다[3].
[그림 1. 신체 부위에 특이적으로 존재하는 마이크로바이옴 모식도 [4] 세균의 문(phylum) 수준에서 관찰하였으며, 특정 병원균의 존재에 의해서도 마이크로바이옴의 조성이 달라진다.나. 휴먼 마이크로바이옴 분석
미생물은 일반적으로 대략 1% 미만의 극히 일부만이 보통의 실험실 조건에서 배양이 가능하다고 알려져 있는데, 이런 미생물들의 특성은 인체에 공존하는 미생물도 마찬가지이다. 휴먼 마이크로바이옴의 분석에서도 기존의 배양법이 갖는 한계를 극복하고, 미생물 군집 자체에서 유전자를 해독하기 위해 다양한 분자생물학적인 실험 방법들이 활용되었다. 특히 2000년대 이후에 차세대 염기서열 분석기법(NGS; Next-Generation Sequencing)이 보편화되면서 메타게노믹스(metagenomics) 연구가 매우 활발히 시작되었다[5].
메타게놈(metagenome)이란 용어는 미국의 Handelsman박사가 처음 사용한 용어로 ‘환경 시료에 존재하는 모든 유전체의 집합’을 의미한다. 메타게놈을 연구하는 메타게노믹스를 위해서는 미생물을 분리, 배양하지 않고, 시료에서 직접 DNA를 추출한다. 추출한 메타게놈에는 시료에 존재하는 모든 미생물의 DNA가 혼합되어 되는데, 이를 NGS 실험법으로 염기서열을 확인하여 유전자 수준에서 직접 전체 유전자를 분석한다. 이러한 접근법을 통해 시료 내에 존재하는 전체 미생물 군집을 파악할 수 있으며, 군집 내에서 어떤 대사과정과 기능에 관여하는지를 밝히는 것이다[6].
미생물 군집분석을 하여 어떤 미생물이 존재하는지를 알고 싶을 때는 종 동정을 위한 표지 유전자(marker gene)만을 선택적으로 증폭한 후 그 증폭산물의 염기서열을 분석하는 앰플리콘 시퀀싱(amplicon sequencing) 방법[그림 2]을 사용함으로써 분석에 필요한 비용과 시간을 줄일 수 있다. 세균 군집분석을 하기 위해서는 16S rRNA 유전자를 표지 유전자로 사용하는데, 이 유전자는 모든 세균에 존재하며 보존 영역과 변이 영역(v1-v9)을 적절히 포함하고 있어 계통 분석과 생태 연구에 적합하다[7].
NGS 기법을 활용한 미생물 군집 연구에서, 어떤 시퀀싱 장비를 사용할 것인지에 따라, 실험 과정 중에 활용하는 프라이머(primer)가 달라진다. 예를 들어, 기존의 Roche 454 장비를 이용한 파이로시퀀싱 기술을 적용하려고 하면, 16S rRNA 유전자 변이부위 V1-V3 부분을 증폭하는 27F와 518R 프라이머를 사용한다. 한편 Illumina MiSeq 장비를 이용한다면, 16S rRNA 유전자 부위중 V3–V4 부분을 증폭하는 318F와 806R 프라이머를 사용하고, paired-end sequencing을 통해 forward 와 reverse 쪽의 300 bp 길이의 염기서열 한 쌍을 하나로 합쳐서 400 bp 이상의 염기서열을 생산하여 분석하게 된다. 최근에는 기존의 NGS 장비보다 매우 긴 염기서열을 해독할 수 있는 PacBio 장비가 다양하게 활용되고 있어, 16S rRNA 유전자의 일부가 아닌 전체(full-length) 영역을 해독할 수 있게 되어 미생물 군집 조성의 해상도를 이전 기술들 보다 높일 수 있게 되었다[8].
NGS 기법의 발달로 대용량의 염기서열을 쉽게 획득할 수 있게 되면서, 데이터를 분석하여 의미 있는 정보로 해석하는 생물정보학(bioinformatics) 분석 과정이 더욱 중요해졌다. 이에 따라 생물정보학을 기반으로 하는 많은 분석 프로그램들과 분석 플랫폼들이 개발되었는데, 미생물 군집 분석에 널리 사용하는 프로그램으로는 QIIME, MOTHUR, RDP, EzBioCloud 등이 있다. 16S rRNA 에 기반 한 미생물 군집분석은 에러 필터링( filtering), 정렬(alignment), 분류(taxonomic assignment)를 처리한 후에 염기서열의 동정작업과 군집다양성 계산(diversity calculation)을 수행한다[9].
미생물 군집조성 분석과 달리, 군집 내에 존재하는 개별 기능유전자를 보기 위해서는 샷건 메타게노믹스(shotgun-metagenomics) 방법을 사용하는데, 기능성 유전자들의 구성을 포함하여 전체 메타게놈 자체를 볼 수 있다는 장점이 있지만, 아직까지는 많은 비용과 시간이 소요되고, 정확한 유전자의 동정이 제한적인 단점이 있다. 이 분석을 위해서는 미생물 군집분석과는 달리 노이즈 필터링(noise filtering), 조립(assembly), 유전자 예측(prediction) 등을 통해 기존 유전자정보의 데이터베이스와 비교하여 군집 내에 존재하는 유전자들의 기능을 정밀하게 분석한다. 이 분석을 위해서는 대용량 염기서열 데이터를 분석 할 수 있는 고성능 서버 시스템이 필요하다. 최근에는 클라우드 시스템이 보급되고 있어서, 대용량의 시퀀스를 보관, 분석할 수 있는 원격의 저장 공간과 고성능 메모리, CPU를 보유하는 서버 시스템을 개인 연구자들에게 제공하고 있다. 메타게노믹스(metagenomics) 분석에서 널리 사용되는 시스템으로는 미국 과학재단에서 운영하는 클라우드시스템인 DIAG(Data Intensive Academic Grid)가 있고, 상업용으로는 클라우드 바이오리눅스(CloudBioLinux)와 아마존(Amazon Elastic Compute Cloud) 등이 있다.
[그림 2. NGS 시퀀싱을 활용한 휴먼 마이크로바이옴 군집분석 모식도]다. 장내 마이크로바이옴 분석
마이크로바이옴은 인체내에서 여러 부위에 존재하나, 이 중 가장 많고 다양한 종류의 미생물을 보유하고 있는 곳은 위장관이다. 위장관 내에 존재하는 미생물의 무게는 대략 0.5 ~1.5 kg에 이르는 것으로 알려져 있으며, 대략 500 ~ 1000 종의 세균이 서식하고 있다. 인간의 장내 미생물은 태어날 때부터 유전, 식습관, 생활 습관 등에 따라 개인별로 다양한 군집 구조를 갖는다. 이들 미생물 군집이 지니는 유전자 집합체를 장내 마이크로바이옴(gut microbiome)으로 정의한다. 16S rRNA 유전자 분석에 기반한 NGS 분석을 통해 장내 미생물 군집구조를 살펴보면, 장내에는 다양한 박테리아 문(phylum)이 존재하며 가장 많은 것은 Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria 등이다. 이들 주요 문(phylum)들은 위장관 부위마다 다른 조성과 농도로 분포한다. 위(stomach) 내용물은 1g 당 103~104 정도로 가장 적게 존재하는 반면, 대장(large intestine)에서는 1g 당 1011 정도로 가장 많은 미생물이 존재한다[10].
최근에는 장내 미생물 군집의 구조-기능 간의 관계를 이해하는데 유용한 개념 중의 하나로, ‘장 유형(enterotype)’이 제안되었다. 2011년에 미국 펜실베니아대학 연구진은 연구에 참여한 98명의 건강한 성인을 대상으로 장내미생물 군집을 분석하여, 개인의 장내미생물 유형을 각각 Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus 우점형으로 구분된 연구결과를 ‘사이언스’에 발표하였다[11]. 발표에 따르면, 뚜렷한 세 개의 장유형이 기존의 모든 연구에서 명확하게 구분된 것은 아니나, 식습관이 장내미생물 유형과 높은 연관성이 있음을 보였다. 가령 Bacteroides 유형은 단백질과 동물성 포화지방의 섭취와 관련이 있고, Prevotella 유형은 탄수화물과 당류의 섭취 증가와 관련이 있다고 결론지었다. 또한 일시적으로 음식물의 섭취를 변경한 결과, 장내미생물 유형도 일시적으로 변화되는 것을 관찰하였다. 이런 장내미생물 분포에 따른 장 유형의 구분은 맞춤형 질병치료나 건강증진에 매우 유용할 것으로 예상된다. 그러나, 장내 환경은 음식물 섭취뿐만 아니라, 생활방식, 위생상태, 약물복용 등 외부적 요인에 따라서 변화되는 역동적인 환경이므로, 장내미생물의 복잡한 기능을 이해하기 위해서는 마이크로바이옴의 구조적 특성에 관한 깊이있는 연구가 계속될 필요가 있다.
일반적으로 인체의 장내미생물은 매우 안정적이지만 거주환경과 섭취음식의 변화는 장내미생물을 급격히 달라지게 하는 것으로 나타났다[12]. 아프리카나 남미 지역의 전통 원주민들을 대상으로 연구한 결과에 따르면, 현대인들과는 전혀 다른 생활양식과 섭취음식의 차이는 장내미생물의 구조도 달라지게 하였다. 원시 수렵채취인들과 유사한 생활방식을 고집하는 부족민들은 현대인보다도 훨씬 더 다양한 장내미생물을 지니고 있는데, 이것은 이들이 열 배나 많은 섬유소 음식을 섭취하기 때문이다[13]. 실험동물을 이용한 연구에서도 유사한 결과를 보였다. 미국 스탠포드 연구진은 섬유소가 적은 먹이를 실험쥐에서 장내미생물 다양성이 줄어들었고, 일정 세대를 반복하면 감소된 다양성이 원래 상태로 회복되지 않는 것을 확인하였다[14]. 이러한 연구 결과들은 현대인들의 장 질환이 장내미생물 다양성과 관련되어 있으며, 치료에 있어서도 장내미생물을 고려한 새로운 접근법이 필요함을 시사한다.
라. 장내 마이크로바이옴 역할
오래전부터 장내 마이크로바이옴이 신체 대사활동에 중요한 역할을 할 것으로 예측은 하였지만, 인체 건강에 필수적 요소임을 본격적으로 인식하기 시작한 것은 1990년대 이후이다. 특히 NGS를 통한 마이크로바이옴 연구가 활발해진 2000년 이후 많은 연구를 통해서, 마이크로바이옴은 체내에서 영양분 흡수, 약물대사 조절, 면역체계 조절, 뇌/행동 발달 조절 및 감염성 질환 예방 등에 중요한 역할을 하는 것이 증명되었다. 장내에 존재하는 마이크로바이옴은 인간유전자의 150배 이상 많은 유전자를 보유하고 있으며, 인체가 만들 수 없는 광범위한 효소들을 생산한다. 이러한 사실은 장내미생물이 인체가 분해할 수 없는 영양소를 흡수할 수 있도록 도와주는 것을 의미한다. 특히 식물성 다당류나 섬유소의 대부분은 소장에서도 흡수되지 않고 대장까지 그대로 전달되어 대장에 서식하는 미생물들에 의해서 분해된다. 결국 장내 미생물에 의해서 더 많은 에너지를 얻게 되는 셈이다. 미국 워싱턴 대학 연구진은 무균적으로 생산, 사육되는 실험쥐가 일반 환경에서 사육된 쥐에 비해서 30% 가량 더 많은 음식을 섭취하지만, 체중은 덜 나가는 것을 밝힌 바 있다[15].
장내미생물은 복잡한 탄수화물이나 섬유소의 분해, 흡수뿐만 아니라, 장내에서 acetate, propionate, butyrate와 같은 짧은 사슬 지방산(SCFA, Short-chain fatty acids)도 생산한다. 이 지방 대사물들은 면역 시스템 조절, 비타민 생성, 병원균으로부터 장 점막 보호 등 매우 중요한 역할을 한다[16]. 뿐만 아니라, 장내미생물은 위장관-뇌 축(brain-gut axis)이라 불리는 상호작용을 통해 인체의 뇌와 감정, 행동에도 영향을 준다. 실제로 무균쥐들은 일반쥐와 달리 기억력이 낮고, 위험에 대한 자각이 적은 것으로 밝혀졌다. 아직도 인체내에서 장내미생물과 두뇌와의 상호 관계는 풀어야 할 숙제가 많다. 인체가 섭취한 약물의 대사과정에도 장내미생물은 중요한 역할을 한다. 다양한 대사작용과 효소작용을 바탕으로 체내에 유입된 약물이나 발암물질을 분해하거나 변형시킨다. 장내미생물에 의한 탈수산화, 탈카르복실화, 탈알킬화 그리고 탈아미노화 반응과 같은 대사작용 등이 논문을 통해 보고된 바 있고, 옥살산(oxalate)의 대사에 영향을 끼치거나, 지방대사 과정에서 사용되는 담즙산의 생성과정에도 관여하는 것으로 확인되었다[17]. 이러한 영향은 항암제나 심혈관제와 같은 많은 약물의 대사작용이 장내미생물에 의해서 활성화 또는 불활성화 될 수 있음을 제시한다. 즉, 같은 약물이라도 장내미생물 차이에 의해 환자들 간에 서로 다른 반응을 일으킬 수 있고, 복용량도 달라질 수 있음을 의미한다[18].
장내미생물은 장내 상피 세포에 서식하며 병원균의 감염을 차단하는 기능도 함께 수행한다. 특정 미생물들은 박테리오신과 같은 항생물질을 생성함으로써 외부에서 침입한 병원균을 억제하기도 한다. 또한 정상적인 마이크로바이옴은 장내 점막 면역계의 발달과 성숙에 필수 요소로서, 특정 미생물군은 면역 세포의 분화와 활성화를 유도하여, 면역관용(immune tolerance)과 면역자극(immune stimulation) 간의 균형을 조절한다. 항체나 면역세포가 미생물의 기능과 개체 수를 조절하기도 하며, 반대로 장내미생물이 비장이나 흉선과 같은 림프계의 발달에 중요한 역할을 하여 면역세포의 기능에도 영향을 준다. 실제로 신생아 시기에 장내에 마이크로바이옴이 제대로 조성되지 않으면 면역관용이 형성되지 않아 알레르기질환이 발생할 가능성이 높다는 것이 이미 오래전에 알려진 바 있다[19].
마. 장내 마이크로바이옴과 질병
장내 마이크로바이옴은 사람마다 조성이 다르지만, 한 개인에서는 장내미생물의 분포가 균형을 이루며 안정적인 군집을 유지하고 있다. 그러나, 외부적 요인들에 의해 장내 마이크로바이옴의 균형이 파괴되면 신체 내에서 질환을 발생시킨다. 예를 들면, 항생제의 장기 복용은 장내미생물 균형을 파괴하고, Clostridium difficile과 같은 특정 병원균의 과다 성장을 유도하여 염증반응을 증가시킨다. 마이크로바이옴의 불균형이 심해지면 장내 방어벽 기능이 약해지고, 장관 점막이 손상된다. 결국, 장관 내에 존재하던 병원균과 독소, 항원 등이 혈류로 유입되어 면역체계를 자극함으로써, 감염성 질환이나 자가면역질환 등을 초래한다.
장내 마이크로바이옴은 또한 비만, 심혈관 질환, 제2형 당뇨와도 깊은 관련성을 가지고 있다. 장내미생물 군집조성은 숙주의 체중이 변함에 따라 달라진다. 비만쥐는 정상쥐에 비해 Bacteroidetes의 비율이 작고 Firmicutes는 높은 비율로 존재한다. 정상쥐에게 고지방식이를 통해 비만을 유도하면 장내유형도 비만형으로 변화하며, 무균의 쥐에 비만쥐의 장내 마이크로바이옴을 이식하면 체내 지방이 증가한다. 이와 유사한 변화가 사람의 장내미생물에서도 관찰되었으며, 식이 요법을 통해 체중이 감소했을 때 Bacteroidetes가 증가하는 경향을 보였다[20].
염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)은 대장성 크론병(Crohn disease)과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 같은 만성적인 염증성 질환으로 아직까지 발생 기작이 정확히 밝혀지지 않아 치료가 매우 어렵다. 이 질환은 유전적 요인과 환경적 요인을 비롯하여 마이크로바이옴이 중요 원인 가운데 하나로 추정되고 있다. 염증성 장질환 환자들은 건강인의 장내 마이크로바이옴과 다르며, 미생물 다양성이 낮으며 특정 세균들이 우점하는 것으로 보고되었다. 이에 따라 프로바이오틱스 섭취나 대변이식(fecal transplant)이 장질환의 새로운 치료법으로 주목받고 있다. 하지만, 아직까지도 장질환과 마이크로바이옴과의 상호 관계에서 원인과 결과의 구분이 뚜렷치 않고, 확실한 원인 병원균도 파악되지 않고 있다.
바. Probiotics와 Prebiotics의 활용
프로바이오틱스(probiotics)는 ‘장내 마이크로바이옴의 균형을 유지시켜, 장내 기능을 향상시키는 살아있는 미생물’을 말한다. 20세기 초 러시아의 메치니코프 박사가 처음으로 소개한 이후에, 현재까지는 유산균을 중심으로 연구되어 왔으며, 오늘날 다양한 프로바이오틱 기능성 제품들에서 활용되고 있다. 프로바이오틱 균주들은 주로 Lactobacillus나 Bifidobacterium 속의 유산균들이 대부분이나, E. coli Nissle 1917, Streptococcus thermophilus, Faecalibacterium parausnitzii, Bacillus polyfermenticus 등의 세균과 Saccharomyces boulardii 와 같은 효모도 프로바이오틱 균주의 기능을 하는 것으로 보고되었다. 프로바이오틱 균주들의 대표적인 효능은 염증성 장질환의 완화, 항생제 부작용의 감소, 정장작용, 유당 불내증 증상 완화, 혈중 콜레스테롤 감소 등 각종 대사 질환의 예방 및 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다. 이들은 직접적으로 장점막 세포에 부착하여 장벽을 단단하게 하고, 병원균의 침입을 막는다. 또한 박테리오신과 같은 항생물질을 생산하여 유해균을 억제하고, 염증성 사이토카인을 감소시키는 면역반응을 조절하는 기능도 가지고 있다.
프로바이오틱 균주의 활용은 위장관 질환 치료에만 국한되지 않고, 피부개선, 비뇨기 질환, 구강내 치주질환 치료등의 여러 분야로 확장되고 있다. 예를 들어, Bifidobacterium bifidum균주는 유아 습진의 예방과 치료에 사용되고 있고, Lactobacillus rhamnosus GR-1과 L. fermentum RC-14 균주는 여성의 질염 치료에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다[22]. 이외에도 Lactobacillus rhamnosus와 L. gasseri, Bifidobacterium lactis 의 균주는 항비만 효과가 있음이 알려졌다[23]. 그러나, 프로바이오틱스의 섭취에 의한 마이크로바이옴의 개선, 인체의 대사체 및 장 점막 면역체계의 개선은 섭취된 프로바이오틱 균주들의 장내 정착이 안정적으로 이루어짐을 전제로 한다. 따라서 프로바이오틱스 제품의 적절한 가공이 필수적이며, 이들을 꾸준히 섭취해야 그 효능을 기대할 수 있다.
프리바이오틱스(prebiotics)는 장내 마이크로바이옴의 조성과 기능을 변화시키는 기능성 식품의 원료이다. 일반적으로 동물에 의해서는 소화되지 않지만, 프로바이오틱스의 성장을 선택적으로 촉진할 수 있는 물질들로, inulin, oligofructose, galactooligosaccharide, lactulose 등이 대표적이다. 이것들은 특히 Bifidobacterium과 Lactobacillus와 같은 유익균의 선택적 성장을 촉진하여 전체 군집 구조를 변화시키고, 숙주의 대사와 면역체계 강화에 기여한다고 알려져 있다. 최근 미국 노스캐롤라이나 대학 연구진은 유당을 흡수, 분해하지 못하는 유당불내증 환자군에 고순도 galactooligosaccharide를 투여하면 장내에서 프로바이오틱스 균주들의 성장이 증가하면서 유당불내증을 완화시킨다는 연구 결과를 발표하였다. 이 연구에 따르면, 섭취후 증가하는 장내미생물은 Bifidobacterium, Faecalibacterium, Lactobacillus인 것으로 밝혀져 프리바이오틱스와 프로바이오틱스의 상호 연관성과 기능성이 밀접한 것으로 확인되었다[24].
최근 NGS 기법의 발달로 유전체 수준에서 장내 마이크로바이옴 분석이 활발해지면서 새로운 기능성 프로바이오틱스와 프리바이오틱스의 발굴이 가속화되고 있다. 기존에 주로 알려진 유산균 이외에도 다양한 혐기 장내미생물(Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis 등)들의 역할이 주목받고 있어서 향후 인체 질병의 예방과 치료에 광범위하게 활용될 것으로 기대하고 있다.
2. 휴먼 마이크로바이옴 연구동향
가. 국외 연구동향
일반적인 과학분야와 마찬가지로 휴먼 마이크로바이옴 연구도 새로운 기술의 개발과 더불어 발전되어왔다. 휴먼 마이크로바이옴은 개인마다, 신체부위별로 매우 복잡하고, 다양하다. 이러한 복잡성으로 초기에는 배양법 위주의 단순한 연구로 시작되었으나 메타게노믹스의 발전에 따라 휴먼 마이크로바이옴 분야도 급격히 발전하였다. 특히 NGS 기술의 도입으로 본격적인 연구가 진행되었고, 생산되는 데이터의 양도 폭발적으로 증가하였다. 2007년부터 미국과 유럽중심으로 국가주도의 대규모 연구가 시작되었는데, 유럽은 MetaHIT-consortium을 구성하여 주로 장내 마이크로바이옴 연구를 진행한 반면, 미국은 Human Microbiome Project를 구성하여 신체의 다양한 부위에 대해서 연구를 수행하였다. 2012년 이후에는 프랑스, 호주, 일본, 한국 등 개별 국가 차원의 연구들이 시작되었고, 호홉기, 피부, 구강, 생식기 등으로 연구주제도 다양해졌다.
1) 국제 휴먼마이크로바이옴 컨소시움(Internatinoal Human Microbiome Consortium)
2008년 10월에 국가간 협력과 연구자간 연구성과의 공유를 위해서 국제 휴먼 마이크로바이옴 컨소시움(IHMC)을 조직하였다. 최근 2015년까지 대한민국을 포함해서 9개국이 참여하고 있으며, 9회의 정기총회를 개최하였다. 정기적인 회의를 통해 각 프로젝트 연구 내용을 공유하고, 책자와 뉴스레터로 결과물을 전달한다.
2) 미국
가) Human Microbiome Project
2007년 미국 국립보건원(NIH)은 휴먼 마이크로바이옴 프로젝트(HMP)를 수립하여 휴먼 게놈프로젝트(Human Genome Project) 이후 가장 큰 범국가적 차원의 연구단을 구성하였다. 2012년까지 1단계를 완료하였으며, 2013년부터 2016년 현재까지 2단계 연구가 진행중이다. 1단계에서는 대략 1억 7300만 달러(약 1,900억원)의 연구비가 지원되었다. 인체에 존재하는 모든 미생물의 존재를 파악하고, 인체 건강과의 상관성을 설명하는 것을 목표로 하여, 메타게놈을 분석하기 위한 표준화된 파이프라인과 신규분석법을 구축하였다. 2단계는 Integrative HMP (iHMP)라는 프로젝트로 시작되었으며 인체미생물 군집구조를 파악했던 1단계 성과를 바탕으로, 군집내에서 마이크로바이옴이 하는 구체적인 기능을 밝히는 것에 목표를 두었다. 특히 세가지 연구분야(염증성 장질환, 당뇨병, 신생아 마이크로바이옴)에 중점을 두고 있다. 2015년 말 기준으로 총 539편의 논문이 성과로 발표되었는데, 주로 장내 마이크로바이옴의 기능과 비만관련 주제로 발표된 논문이 많았다.
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[창간18주년] 이제는 ‘마이크로바이옴’ 시대다
이미지출처: 포토파크닷컴 [메디칼업저버 주윤지 기자] 우리 몸에는 마이크로바이옴(microbiome)으로 불리는 수많은 미생물이 공존한다. 이 중 장내 미생물이 인간의 정신과 건강을 좌우한다는 주장이 나오면서 전문가들은 ‘마이크로바이옴 시대’가 왔다고 입을 모은다. 특히 작년 JP모건 헬스케어 컨퍼런스에서 마이크로소프트 창립자 빌 게이츠가 “세계를 바꾸게 될 세가지는 마이크로바이옴, 치매 치료제와 면역항암제”라고 말하면서 이 세 분야가 더욱 부각됐다.
마이크로바이옴이란?
이미지출처: 포토파크닷컴
마이크로바이옴은 미생물(microbe)과 생태계(biome)를 합친 말로 몸속에 100조 개의 미생물과 그 유전자를 일컫는다. 미생물군집에는 세균, 고세균, 원생 생물, 균류 및 바이러스가 포함된다.
호스트(인간)의 건강과 성장에 결정적인 역할을 하는 것으로 나타난 마이크로바이옴은 ‘제2의 게놈’ 또는 ‘제2의 뇌’로 불린다.
우리나라 최초 마이크로바이옴 치료제 개발사인 고바이오랩 고광표 대표는 “사람은 지구상에 존재하는 미생물들과 함께 진화했다”며 “마이크로바이옴과 질병은 떼려야 뗄 수 없는 관계다. 실제로 사람의 여러 생물활동이나 질병이 몸에 사는 미생물들과 연관됐다는 것은 자연과학적으로 당연한 것인데 최근 차세대염기서열분석(NGS)와 같은 과학기술 발달로 질병의 원인과 결과가 밝혀지고 있다”고 전했다.
마이크로바이옴이 새로운 개념은 아니다. 1676년에 Antonie van Leeuwenhoek이 구강 미생물군집을 관찰하고, 1888년에 Robert Koch는 고체배양물을 사용해 미생물을 분리하기 시작했다.
1931년 Sergei Winogradsky는 미생물 생태 실험을 수행했다. 이어 1977년부터 1980년까지 rRNA, DNA 시퀀싱, PCR 개발을 통해 마이크로바이옴 연구에 속도가 나기 시작했다. 이어 2000년대 미생물에서 DNA를 시퀀싱하는 법이 개발돼 마이크로바이옴 연구는 큰 진전을 이뤘다.
장내 세균이 부각되는 이유
최근 연구에 따르면, 장내 미생물의 변화는 면역기능, 행동을 조절할 수 있다.
2010년 미국 에모리대 Matam Vijay-Kumar 교수팀은 장내 세균이 대사에 영향을 끼치는 것을 밝혀냈다. 연구진은 비만 유전변이가 있고 폭식하는 쥐의 대변을 채취해 유전변이가 없는 쥐에 투입했다. 그 결과, 대변을 이식받은 쥐는 비만 쥐와 같이 많이 먹고 살이 쪘다(Science. 2010 Apr 9; 328(5975): 228~231).
장내 미생물은 사회활동에도 영향을 미치는 것으로 나타났다. 2018년 시행된 연구에서는 무균쥐들이 ‘왕따’가 되기도 했다(eLife 2018;7:e33070).
연구진은 반사회적인 쥐에서 두뇌 변화를 발견했다. 편도체(amygdala)는 사회적 감정을 처리하는 데 중요한 역할을 한다. 그런데 무균쥐의 편도체 뉴런은 특이한 단백질 세트를 만들어 다른 세포와의 연결을 변화시킨 것으로 나타났다.
장내 미생물-뇌 질환 연결고리 속속 드러나
마이크로바이옴은 치매뿐만 아니라 파킨슨병, 조현병, 우울증, 자폐 등 다양한 질환에 영향을 끼친다는 증거가 잇따라 나오고 있다. 소화기관과 뇌는 서로 떨어져 있는 것처럼 보이지만, 실제로 특별한 신경세포와 면역경로인 ‘장-뇌 축(gut-brain axis)’으로 연결돼 있다는 것이 연구들의 논리다.
日 “치매 환자 대변서 암모니아·인돌 수치 더 높아”
일본 연구팀은 치매 환자와 일반 성인의 장내 세균 간 확연한 차이를 발견하면서 치매가 ‘전염병’일 수 있다는 가능성을 열었다.
일본 국립노인학 및 노인병센터 Naoki Saji 박사팀은 장내 세균이 치매 진단과 치료에도 도움이 되는지 조사했다. 연구팀은 128명의 참가자를 모집해 치매를 진단받은 군(치매 환자군)과 치매를 진단받지 않은 군(일반군)으로 나눠 대변 샘플을 받아 분석했다.
그 결과, 치매 환자군과 일반군의 샘플은 상당한 차이가 있었다. 치매 환자군의 대변에서 암모니아, 인돌, 스카톨 및 페놀 등 수치가 더 높았던 것. 또 치매 환자의 대변에서는 특정 장내 세균 수준의 유의한 변화가 있었다. 특히 좋은 세균으로 간주되는 ‘박테로이데스(Bacteroides)’의 수치가 낮았다.
中 “대변 샘플만으로도 조현병 여부 예측 가능”
장내 미생물은 조현병 발병에도 영향을 끼치는 것으로 나타났다. 중국 충칭의대 Peng Zheng 교수팀은 조현병이 있는 군과 조현병이 없는 군을 비교했을 때 장내 세균의 차이를 발견했다(Science Advances. 06 Feb 2019; (5) eaau8317).
연구팀은 조현병 약을 복용하는 환자 53명, 조현병 약을 복용하지 않는 환자 5명, 조현병이 없는 69명(대조군)의 대변을 채취해 분석했다. 연구팀은 장내 세균을 분석하기 위해 대변 샘플에서 유전자 시퀀싱을 수행했다. 세균을 조작상분류단위(operational taxonomic units, OTU)로 나눴다.
그 결과, 854개의 OTU 중 조현병 환자에서만 나타나는 56개의 OTU를 발견했다. 또 대조군에서만 나타난 64개의 OTU가 보고됐다. 전반적으로 조현병 환자에서 장내 세균 생체량이 대조군보다 낮은 것으로 나타났다.
구체적으로 ‘베일로네라세애(Veillonellaceae)’ 계통 세균이 조현병 중증도와 연결돼 있었다. 또 조현병 환자에서는 ‘래크노스피래세애(Lachnospiraceae)’ 계통 세균과 ‘루미노코카세애(Ruminococcaceae)’ 계통 세균이 조현병이 없는 건강한 성인보다 상대적으로 매우 적었다. 두 군 간 차이는 뚜렷하게 나타나 대변 샘플만으로도 조현병 여부를 예측할 수 있었다.
이어 연구팀은 조현병 환자의 대변 샘플을 건강한 쥐에게 주입했을 때 쥐의 행동에 변화가 있었다고 발표했다.
美 “대변 이식으로 뇌에서 뚜렷한 유전자 발현 차이 발견”
자폐스펙트럼장애(ASD) 환자에서 비정상적 장내 세균이 여러 차례 발견되면서 자폐증과 장내 세균의 연결고리에 힘이 실리고 있다.
미국 캘리포니아공대 Gil Sharon 교수팀은 장내 세균이 ASD 증상 발현에 직접적으로 영향을 줄 수 있다고 밝혔다(Cell 2019; 177(6) P1600-1618.E17).
연구진은 쥐 실험에서 무균쥐에게 ASD 환아의 대변을 이식했다. 대조군에는 ASD가 없는 사람의 대변을 이식받은 쥐가 포함됐다.
그 결과, ASD 환아에게 대변을 이식받은 쥐는 ASD 증상을 보이기 시작했다. 특히 ASD 환아의 대변을 이식받은 쥐는 대조군보다 반복적인 행동을 취하는 경향이 있었다. 또, 다른 쥐들과 사회적 활동을 하는 시간이 대조군에 비해 적었다.
자폐증 환아의 대변을 이식받은 쥐의 뇌에서도 뚜렷한 유전자 발현 차이가 있었다. 이어 연구진은 대사산물(metabolites)의 수준 변화를 발견했다. 특히 ASD 환아의 대변을 이식받은 쥐의 뇌에서 대사 산물 5-아미노발레르산(metabolites 5-aminovaleric acid, 5AV) 및 타우린 수치가 현저히 낮았다.
연구진은 한 단계 더 나아가 ASD 증상을 보이는 쥐의 5AV 및 타우린 수치가 증가하면 증상이 완화되는지 연구했다. 그 결과, 5AV 혹은 타우린으로 치료받은 쥐는 ASD 증상이 완화됐다. 이 쥐의 뇌 활동을 조사한 결과, 5AV의 증가는 뇌의 흥분성 감소로 이어졌다.
연구 잇따르자 ‘대변 은행’도 성황
이미지출처: 포토파크닷컴
장내 세균을 통해 질병을 치료할 수 있는 연구들이 잇따라 발표되면서 대변 이식에 대한 관심이 쏠리고 있다. 따라서 전 세계적으로 대변 은행들이 하나둘씩 생겨나고 있다.
미국 오픈바이옴(Open Biome)은 대표적인 대변 은행으로 꼽힌다. 오픈바이옴은 건강한 성인의 대변을 채취해 임상의와 함께 분변 미생물군이식(Fecal Microbiota Transplantion, FMT)을 안전하고 광범위하게 이용할 수 있도록 운영된다.
또 지난 4월 미국식품의약국(FDA)은 ASD 환아 치료를 위해 미생물이식요법(Microbiota Transfer Therapy, MTT)과 같은 대변 이식 기법을 연구 결과에 기반해 패스트트랙 심사 대상으로 지정했다.
미국 아리조나주립대 Kang DW 교수팀은 ASD 환아 18명을 대상으로 MTT에 관한 오픈라벨 연구를 진행한 결과 MTT 치료를 받은 환아들은 만성 위장관 증상이 77%, ASD 증상이 24% 줄었다. 이 개선은 최소 치료 8주 동안 유지됐다(Microbiome. 2017 Jan 23;5(1):10).
즉 대변 이식은 장내 세균을 조정해 비만, 자폐, 치매, 당뇨병 등을 포함한 다양한 질병과 증상을 개선할 수 있는 잠재적 치료법으로 나타났다.
그러나 대변을 이용한 치료의 한계점도 있다. 건강한 성인일지라도 신체검사 후 병이 생길 수 있기 때문이다. 현재 건강한 성인이라고 해서 앞으로도 건강할 것이라는 보장이 없다. 또 대변을 다양한 사람들로부터 수집하기 때문에 일관성이 없을 수 있다.
고 대표는 “대변 이식은 시술로 볼 수 있다”며 “대변 은행은 임상심사위원회(IRB)를 통해 인증을 받고 시술은 대형병원에서 진행하고 있지만 일반적으로 FMT와 같은 치료는 여러 가지 심리적-안전성 부분에서 신경 쓸 것이 많다. 효능도 예측할 수 있어야 신약이라고 부르는데, 대변 이식은 신약으로 보기 힘들다”고 말했다.
마이크로바이옴 기반 신약 개발의 ‘질주’
대변 이식술의 한계를 뛰어넘는 것이 마이크로바이옴 기반 신약이다.
신약은 특정 화학물질의 합성을 통해 개발되고 임상시험을 통해 효과와 안전성을 입증한다. 마이크로바이옴 기반 신약은 대변(FMT)으로 개발할 수 있고, 대변에서 미생물 소재를 확보해 미생물만 키워 조합해 사용하거나 미생물을 엔지니어링해서 만들 수 있다. 또 미생물에서 나오는 특별한 물질을 사용해 개발할 수도 있다.
전 세계적으로 마이크로바이옴을 사용해 신약을 개발하는 움직임이 보이고 있다. 현재 출시된 마이크로바이옴 신약은 없지만 많은 기업이 개발에 뛰어든 상태다. 임상 3상 결과가 내년에 나올 예정인 곳도 있다.
국내의 대표적인 사례는 고바이오랩과 지놈앤컴퍼니가 개발하는 마이크로바이옴 신약들이다.
고바이오랩은 올해 하반기에 자가면역질환 치료제인 ‘KBLP-001’ 임상시험 계획(IND)을 호주에 제출할 예정이다. 코넥스시장 상장사인 지놈앤컴퍼니는 하반기에 장내 세균을 사용한 폐암 등 면역항암제 ‘GEN-001’ 임상시험 계획을 FDA에 제출할 예정이다.
마이크로바이옴 연구 주도하는 미국…한국은?
마이크로바이옴 연구는 미국이 예전부터 주도해 왔다. 지난 10년간 미국국립보건원(NIH)은 1억 7000만 달러를 투자해 ‘인간 미생물체 프로젝트(Human Microbiome Project)’를 착수, 마이크로바이옴을 연구하기 위해 필요한 자료들을 만들어 냈다.
미국 외에 유럽연합(EU), 중국, 캐나다, 아일랜드, 한국과 일본에서도 마이크로바이옴 연구 열기가 이어지고 있다. EU는 중국과 함께 ‘위장관 메타게놈 프로젝트(MetaHIT)’를 만들었다. 아일랜드는 ‘엘더메트(ElderMet)’를 설립했다. 캐나다와 일본은 각각 ‘캐나다인 인체 마이크로바이옴 이니셔티브’와 ‘일본 인체 메타게놈 컨소시엄’을 설립했다.
우리나라 정부도 새롭게 뜨는 이 ‘산업’의 중요성을 인지하고 미래의학 기대주로 꼽히는 마이크로바이옴 산업을 육성하기 위해 가이드라인 등 법률 재·개정에 착수했다. 미국에 이어 두 번째다. 미국과 비교했을 때 뒤처지지 않는다는 게 국내 전문가의 입장이다.
지놈앤컴퍼니 배지수 대표는 “예전 줄기세포처럼 마이크로바이옴은 하나의 산업이라고 볼 수 있다”라며 “우리나라 정부는 철강, 조선, 자동차, 반도체, 통신 등 다양한 산업을 육성해 오면서 새로운 사업 관련 정책 분야에서 그동안 잘해왔다”고 했다. 이어 “실제로 마이크로바이옴과 바이오 분야를 정부가 주도하고 있다”면서 “다만 현재 산업계 참여도가 낮고, 학자들 위주로 정책이 운영되고 있는데 산업계가 참여하면 현장감 있는 얘기가 나올 것”이라고 덧붙였다.
고 대표는 “우리 몸속과 다양한 질병의 연결고리는 과학기술 발전으로 규명되고 있어 많은 사람이 관심을 갖고 투자하고 있을 뿐만 아니라 앞으로 발전 가능성이 크다”고 기대감을 드러냈다. 또 “우리나라에서는 식품의약품안전처가 관련 규제를 만들고 있고 많은 사람이 마이크로바이옴에 관심을 갖고 투자하고 있다”며 “전 세계적으로 저분자의약품, 바이오시밀러 등 다른 신약에 비해 개발 속도는 늦지만 앞으로 발전 가능성이 충분하고 이를 한국이 선도할 수 있다”고 전했다.
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